Corre el año de 1957 y termina a la última aventura de Indiana Jones, esta vez en un desierto al suroeste de Estados Unidos donde Jones y su amigo Mac logran escapar con un poco de suerte de un grupo de agentes soviéticos que estaban tras ellos.

Una vez en casa, el profesor Jones pone los ojos en una nueva aventura, ahora en uno de los lugares más lejanos de Perú, en América del Sur, el nombre del tesoro que posiblemente estén a punto de descubrir es la Calavera de Cristal de Akator, objeto de muchas historias, supersticiones y miedos, cuando van en camino el profesor Jones y su compañero de viaje, un joven temerario de nombre Mutt, se enteran que no están sólos en su búsqueda y que el grupo de los agente soviéticos también buscan apoderarse de la Calavera de Cristal.

La cuarta entrega de Indiana Jones ha sido dirigida como en las tres anteriores por el genial Steven Spielberg, producida por George Lucas y en el reparto participan Harrison Ford, John Hurt, Jim Broadbent, Shia Labeouf, Ray Winstone, Karen Allen y Cate Blanchett.